乳腺癌治疗新发现 | USP11或成为ERα阳性乳腺癌的预后标志物
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发布时间：2024-10-22 06:06
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时间：2024-10-22 06:22
大约70%的乳腺癌表达雌激素受体α(ERα)，这一关键转录调节因子对于乳腺癌的增殖和分化至关重要。然而，耐药性治疗问题使得约一半的患者最终会复发，因此深入理解ERα的机制，揭示新的治疗机会显得尤为重要。为解决这一问题，来自爱尔兰皇家外科医学院、都柏林大学、牛津大学、荷兰癌症研究所、隆德大学的研究人员，利用包括蛋白组及泛素化修饰蛋白组在内的研究策略，对去泛素酶 (deubiquitinases, DUB) 在乳腺癌中对ERα的机制进行了深入探讨。研究成果于2020年11月在《Cancer Research》国际权威期刊上发表，题为《A functional genomic screen identifies the deubiquitinase USP11 as a novel transcriptional regulator of ERα in breast cancer》。
研究团队首先进行大规模RNAi功能缺失筛选，针对人类基因组中所有108个已知或假定的DUBs，以确定它们在乳腺癌细胞内质网转录功能中的作用。筛选结果显示，USP11是ERα转录活性的调节因子，其缺失可以负ERα的转录活性。随后，研究人员通过评估ERα的直接转录靶标来进一步验证USP11的功能，发现雌二醇（E2）刺激后，在USP11敲除的细胞中ERα活性被显著抑制，这与RNAi筛选结果一致，进一步证明了USP11在调节ERα转录活性方面的关键作用。
接着，研究人员检测了ERα+乳腺癌细胞株中USP11的表达水平，发现USP11的表达与ERα相关。进一步研究发现，USP11的表达受到E2和4-HT（4- hydoxytamoxifen，雌激素受体ER调节剂）的影响，E2增加USP11的表达，4-HT阻断了这种表达变化，并且USP11在细胞核中表达上调。
为了深入探索USP11在ERα转录功能中的关键作用及E2带来的影响，研究人员分析了E2存在和不存在情况下，USP11基因敲低（shUSP11_1, shUSP11_4）和对照(NTC) ZR-75-1细胞蛋白质组和泛素组的表达差异。结果显示，E2存在时，抑制USP11会显著改变蛋白组和泛素组，表明USP11在ZR-75-1细胞中高度依赖E2来行使相应功能。缺失的蛋白包括巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)和脂肪酸结合蛋白5 (FABP5)。进一步的分析发现，USP11沉默后泛素化的蛋白可能是新的底物，E2的存在可能有助于USP11在ERα的转录活性中发挥作用。
为了研究USP11在各细胞系中对ERα转录活性的影响，研究人员检测了靶基因PgR、PKIB和GREB1的mRNA表达。结果显示，在LCC1细胞中，沉默USP11可显著降低ERα靶基因的mRNA表达。RNA测序(RNA-seq)分析进一步证实了USP11在LCC细胞系中对ERα的转录活性的作用，显示LCC1 USP11敲除细胞周期相关和ERα靶基因受到明显抑制，USP11主要在细胞生长的细胞周期中发挥作用。
最后，研究团队评估了USP11在ERα+乳腺癌中的预后相关性。基于包括1881例病例数据的GOBO分析结果显示，USP11高表达与ERα+患者生存期较差显著相关。在临床队列分析中，USP11高表达与阳性淋巴结状态显著相关。这些结果表明，USP11的高表达与ERα阳性患者的低生存率显著相关，USP11可能是ERα+乳腺癌的有效预后标志物之一。
综上所述，通过RNAi大规模筛选和结合蛋白组、泛素化组研究策略，本研究揭示了USP11在ERα转录活性调节中的新作用，并证明了其作为ERα阳性乳腺癌预后标志物的潜力，为ERα阳性乳腺癌的治疗提供了一条新的途径。
