滴丸剂的制备

实验2 滴丸剂的制备（主）

一、实验目的

1.掌握（药物）滴丸剂制备的基本原理、常用方法，孰悉滴丸剂制备过程 及基本操作；

2.了解滴丸机及附属设备的结构； 3.熟悉滴丸的基质类型及基质成形实验。 二、滴丸成型原理

滴丸剂是将固体或液体药物溶解混悬或乳化在基质中，然后滴入到与药物基质不相混溶的液体冷却中，经收缩冷凝成球型或扁球型的丸剂。中药滴丸的开发，适合人们对现代药物制剂的“三小”（用量小、毒性小、副作用小），“ 三效”（高效、长效、速效）和方便用药，方便携带、方便贮存等基本需求，具有广阔的前景和巨大的潜在市场。

目前常用的载体有水溶性与非水溶性两大类，水溶性载体常用的有聚乙二醇（PEG）类，以PEG4000或6000为宜，它们的熔点低（55～60 ℃），毒性较低，化学性质稳定（在100 ℃以上才分解），能与多数药物配伍，具有良好的水溶性，亦能溶于多种有机溶剂，能使难溶性药物以分子状态分散于载体中。在溶剂蒸发过程中，粘度逐渐增大，可阻止药物分子聚集。非水溶性载体常用的有硬脂酸、酸甘油酯等，可使药物缓慢释放，也可用于水体中以调节熔点。在实际生产中，滴丸的丸洁度、圆整度、粒径的均一度等是考察滴丸质要指标，是影响滴丸技术应用于中药领域的主碍。

三、实验装置与流程

1、玻璃滴丸机 2、离心泵 3、石蜡储槽 4、转子流量计 5、加热器 6、热水泵 7、冷却水盘管 8、恒温槽

滴丸机主要结构流程如图二所示。基质

（PEG6000）在化料罐中混合融化后加入保温储液罐。熔融的混合液通过滴头滴出。在玻

单硬脂溶性载重、光量的重要

障

璃滴丸机中冷凝液的冷却下形成滴丸并随冷凝液向下流动，流过筛网后实现滴丸与冷凝液的分离，完成滴丸的滴制过程。

实验装置面板图如图一所示，应用储液罐数字温度计可以控制储液罐内温度。

1-电加热器 2-不锈钢恒温箱 3-热水泵 4-基质储液罐 5-冷却盘管 6-玻璃滴丸机 7-放料阀 8-接收筛网

9-液体石蜡储液槽 10-滴头 11-转子流量计 12-流量调阀 13-旁路阀 14-离心泵 15-化料罐 T1—恒温器温度 T2—储液槽内液体温度 T3—滴丸机内上段温度 T4—滴丸机内下段温度 四、实验步骤

1. 将聚乙二醇（PEG4000）100克放入恒温器融化罐中，打开恒温器加热开关和恒温器泵开关，待保温储液罐内温度加热到70℃左右后，聚乙二醇开始融化。待药液全部融化后备用。

2. 关闭离心泵出口调节阀和滴丸机出料阀，启动离心泵后打开流量调节阀向玻璃滴丸机通入液体石蜡（滴丸冷凝液），待有溢流出现时调节液体流量为250l/h并打开放料阀使其开度为75%左右，实验中始终保持滴丸机内液面维持稳定。

3. 将熔化好的聚乙二醇倒入保温储液槽内，液体依靠重力通过滴头滴出，在滴丸机内经冷凝液冷却后形成滴丸。

4. 注意观察滴丸在冷凝液中形成的过程，记录滴丸机内的温度。

5. 在接收筛网上滴丸与冷凝液分离，完成滴丸的滴制过程，用纸巾将滴丸上的冷凝液擦拭掉，并称滴丸总重量。

6. 质量检查

（1）外观：应呈球状，大小均匀，色泽一致。

（2）重量差异：按照中国药典2000 年版二部附录11页重量差异检查法，

取滴丸20 丸，精密称定总重量，求得平均丸重后，再分别精密称定各丸重量。每丸重量与平均丸重相比较， 超出重量差异限度的滴丸不得多于2 丸，并不得有一丸超出限度一倍。

五、实验数据及处理 序号 重量(g) 偏差 重量差异限度 序号 重量(g) 偏差 重量差异限度 1 2 3 4 5 6 7 0.0131 3.50E-05 0.0134 0.000335 0.0134 0.000335 0.0132 0.000135 0.0131 3.50E-05 0.013 -6.50E-05 0.0131 3.50E-05 0.27% 2.56% 2.56% 1.03% 0.27% -0.50% 0.27% 11 12 13 14 15 16 17 0.0131 3.50E-05 0.0134 0.000335 0.013 -6.50E-05 0.013 -6.50E-05 0.0129 -0.00017 0.0132 0.000135 0.0135 0.000435 0.27% 2.56% -0.50% -0.50% -1.26% 1.03% 3.33% 8 9 10 总质量 0.0132 0.000135 18 0.0131 3.50E-05 1.03% 0.0131 3.50E-05 19 0.0131 3.50E-05 0.27% 0.013 -6.50E-05 20 0.013 -6.50E-05 -0.50% 0.2613 0.013065 平均质量 标准偏差 0.27% 0.27% -0.50% 0.00183 平均质量 0.030g以下或0.030g 0.030以上~0.30g 0.30以上 六、实验分析

重量差异限度（%） ±15 ±10 ±7.5 从实验数据可知：每片重量均未超出允许片重范围。在整个实验过程中，应该保持玻璃滴丸机内液体的高度保持一定，可以保证所得到的的滴丸大小保持一样，也要防止从滴头下来的液滴因高度过高导致速度过大进而影响滴丸的形状。

实验3 药物结晶实验

一、实验目的

1.了解药物（以氯化钾为模型）结晶生产过程及工艺过程。 2.了解和掌握结晶器及附属设备的结构和操作方法。 3.掌握提高结晶产品纯度和产率的方法。

二、实验装置简介

1.结晶器：玻璃结晶器

2.不锈钢恒温槽：400×350×340 3.真空泵： 4.电动搅拌器

5.缓冲罐：直径160 mm 6.玻璃过滤器

1-加热器 2-冷凝管 3-热水泵 4-玻璃结晶器 5-搅拌桨 6-加料口 7-搅拌电机 8-温度计 9-恒温槽 10-玻璃储槽 11-过滤介质 12-收集瓶 14-真空表 14-调节阀 15-缓冲罐 16-真空泵

氯化钾在水中溶解度较大，而且随着溶液温度的升高，氯化钾溶解度增加较多因而可以采用冷却结晶的方法得到晶体产品。为了改善晶体的粒度分布与平均粒度，利用控制冷却曲线进行结晶操作。

板示

三、实验方法及步骤

1．实验前准备工作：

（1）检查设备清洁情况。

（2）检查水电等公用设施是否良好。 （3）检查真空泵、真空表是否完好。

（4）向恒温槽内加入蒸馏水并检查加热系统是否完好。

2. 向结晶器内加入1.2升蒸馏水，启动总电源向恒温槽通电加热控制结晶器内温度为70 ℃左右。

3. 将500克固体氯化钾缓慢倒入结晶器中，搅拌均匀后观察是否氯化钾全部溶掉。若全部溶化再加入少量的氯化钾，直至晶体全部溶解，制成饱和溶液。

4．氯化钾在结晶器中全部溶解后，稳定几分钟。关闭恒温槽加热，向恒温槽通入冷却水，按照下图三所示曲线进行冷却结晶。

5．当结晶器内温度接近室温时将晶浆从结晶器内放出，然后经过滤、洗涤晶体产品，在干燥箱或离心机（用户自备）将晶体干燥或离心称重后计算收率。

6. 过滤后母液可以重复使用。 五、实验结果

实验所得晶体结晶较好，含有少量黑色杂质，含量也较多。且实验表明：冷却速率是影响晶体粒度的主要因素，在实际生产中应设法控制冷却速率。在搅拌器的选择上，应满足溶液均匀、晶体悬浮的前提下，尽量选择转速低的搅拌器。

实验4 中药提取实验

一、实验目的

1.了解现代中药浸提的原理，提取罐、浓缩罐等设备的结构和操作方法。 2.熟练掌握中药提取和浓缩岗位的生产工艺过程和质量控制要点。

3.以苍术为例，通过对苍术水提液流浸膏的制备，掌握煎煮法的工艺流程。

二、实验内容及原理

1. 浸润、渗透阶段

当溶剂与药材粉粒接触时，溶剂首先附着在粉粒表面使之浸润，然后通过毛细管和细胞间隙进入细胞组织中，称为浸润。溶剂只有在润湿粉粒后才能进入细胞组织中并浸出有效成分。而溶剂能否附着于粉粒表面使其润湿，决定于溶剂和约材的性质及两者之间的界面情况。所以，一般非极性溶剂不易从含多量水分的药材中浸出有效成分，必须先将药材干燥；而极性溶剂则不易从富有含油脂的药材中浸出有效成分，对于这些药材应先用适宜的溶剂脱脂，或榨去油脂，再用水醇浸出。 2. 解析、溶解阶段

药材中有效成分往往被组织吸附，有一定亲和力。浸提时溶剂需对有效成分有更大的亲和力才能引起脱吸附而转入溶剂中，称为解析作用。药材中各种成分被溶出的程度决定于所选择的溶剂和被溶出成分的性质。如水为溶剂的浸提液中多含胶体物质，但乙醇提取

液中含有较少的胶质，非极性溶剂的提取液中则不含胶质。溶剂进入细胞内溶解可溶性成分的速度决定于药材和溶剂的特性。一般疏松的药材溶解的较快；用乙醇为溶剂比用水溶解的速度快，因前者的穿透力强。 3. 扩散阶段

在细胞内的溶剂溶解了大量的可溶性成分后，便造成了细胞内外的浓度差。此时，细胞内具有较高的渗透压，故不停地向细胞外扩散其溶解成分，以平衡其渗透压，而溶剂又不断的进入细胞内，如此反复，直至细胞内外浓度达到动态平衡。在此过程中浓度差是浸提的推动力，可用Fick’s第一扩散定律来说明：

dcdsdc ( 1 ) dsdfdt或dfdxdtdx式中，ds/dt为扩散速度：F为扩散面积，即浸出药材的表面积，与粒度、表面状 态有关；D为扩散稀疏，负号表示扩散是沿浓度下降的方向进行；dc/dx为浓度 梯度。扩散系数D与温度等的关系可由实验按下式求得： D=RT/6Nπγη ( 2 )

式中R为气体常数，T为绝对温度，N为阿伏加德罗常数，r为扩散分子半径，η为流体粘度。

由（1）、（2）可见，扩散速度与药材的表面积、浓度梯度、浸出温度成正比，而与浸提物的分子半径、流体粘度成反比。 4. 置换浸出阶段

根据上述方程可知，提高扩散速率的有效方法是提高溶质的浓度梯度。

三、实验装置流程简介

1-加热器 2-储油箱 3-出渣装置 4-提取罐 5-放空阀 6-搅拌电机 7-提取罐冷凝器 8-气液分离器 9-浓缩罐 10-热油泵 11-气液分离器 12-溶剂回收罐 13-冷凝器 14-缓冲罐 15-压力调节阀 16-真空泵 T1-热油箱温度 T2-提取罐温度 T3-浓缩罐温度

实验装置流程见图一所示，储油箱内有三组加热器其中两组加热（加热器Ⅱ、 Ⅲ）是直接加热，还有一组（加热器Ⅰ）是由储油箱内温度控制的，它可以根据 实际情况来调节加热量。提取罐是由夹套式提取罐、搅拌电机、减速器、机械密 封、框式搅拌桨等设备组成，搅拌电机由调速器进行调节、加热好的导热油由热 油泵进入提取罐夹套对提取罐内药液进行加热。浓缩罐由真空泵、缓冲罐、冷凝 器、气液分离器、溶剂回收罐组成，从提取罐内提取出来的药液沉淀后倒入浓缩 罐内，向浓缩罐夹套通入热油对罐内药液进行加热，保持适度的沸腾状态，被蒸 发的液体的蒸汽经冷凝器后蒸汽变为液体滴入溶剂回收储罐内。真空操作可以降 低溶剂的沸点。

实验面板示意图：见图二

四、实验步骤及方法

1.实验前的准备工作 （1）检查设备清洁情况。

（2）检查各处的禁锢螺丝是否有松动，阀门开闭是否灵活。 （3）检查水电等公用设施是否良好。 （4）检查出渣门的搭扣是否灵活。

（5）检查出渣门、加料口橡胶密封胶圈是否完整。 （6）检查真空泵、真空表是否完好。 2.将导热油倒入储油箱内，液位应超过回流口。

3.将1公斤苍术药材切成小片投入提取罐中并加入8升水，浸泡1～2小时。 4.启动总电源，设定储油罐内温度为110 ℃后将三组加热开关同时打开对储油箱内导热油进行加热，待储油箱内温度显示超过95 ℃时，关闭加热器Ⅱ和加热器Ⅲ开关。

5.提取操作

（1）启动热油泵，然后打开阀门1导热油流入提取罐夹套对提取罐内药材进行加热，开启冷却器冷却水冷却溶剂使溶剂回到提取罐内。

（2）打开搅拌器开关，每隔15分钟打开搅拌搅拌2分钟，转速控制在20转/分内，保持提取罐内微沸，提取操作时间在3～4小时内。

（3）关闭加热Ⅰ开关、关闭油泵、关闭阀门1，待提取罐内温度降低后打开阀门3，将提取液放出记录提取液体积并用密度计测量提取液的密度。

（4）按照工艺要求可进行第二次、第三次提取（第二次、第三次提取溶剂水按一定比例减量）。

（5）取出药渣，用水反复清洗提取罐。将实验设备清洗干净，周围环境打扫 干净并保持清洁。 6. 浓缩操作

（1）将提取液倒入浓缩罐中，关闭阀门并密封好设备。 （2）启动真空泵通过调节阀将真空度调节至-0.04Mpa 。

（3）启动热油泵，然后打开阀门2导热油流入浓缩罐夹套对浓缩罐内药液进行加热。 （4）开启冷凝器冷却水冷却溶剂使溶剂滴到溶剂回收罐内。

（5）浓缩操作时间为3～4小时（可以根据药液实际情况来定浓缩时间）。 （6）浓缩结束后将浓缩液放出并记录体积，用密度计测量浓缩液的密度。 （7）从溶剂回收罐内放出回收的溶剂，观察溶剂的颜色并记录其体积。 （8）浓缩罐内清洁消毒要加入纯化水加热30分钟，将内壁黏附的浸膏刷新 干净，清洁浓缩罐内壁至水澄清。

7. 清场：实验现场地面设备无积尘，使用过的工具和容器清洁无异物和遗留物，实

验设备无遗留的药品物料。

注意事项：1. 中药材粉碎不宜过细，浸泡时间不宜过长。

2. 提取和浓缩的温度都不宜过高、真空度不宜过大，保持微沸即可。 3.在降温处理时，为了使温度可以降得更快，可以打开搅拌，还可以改进实验装置，如可以添加类似冷凝管的套管；

4.为了使产物顺利流下来，在改进实验装置方面，可以在提取罐底部添加滤网。